蛋白质从头设计的第一步，是搭建骨架。传统方法依赖 RoseTTAFold 等结构预测网络，计算重、速度慢，且对功能位点的保留精度有限。工业界需要一种更轻量、更精准、更高多样性的骨架生成工具。
GPDL（Generative Protein Design by Language model）给出了答案。它基于 ESM2 蛋白质语言模型与 ESMFold 结构预测网络，完全摆脱对多序列比对（MSA）和天然模板的依赖。与 RFdiffusion 采用扩散模型的路线不同，GPDL 采用"结构播种 + MCMC 优化"的两步策略：先以 ESM-IF1 编码功能 Motif 的序列与距离矩阵生成初始结构，再通过迭代优化在保留功能位点精度的前提下，生成全新支架。
Scaffold-Lab 基准测试覆盖了 24 个标准功能 Motif 设计任务。GPDL 成功解决 22 例，成功率业界最高。独特可设计结构簇数量比 RFdiffusion 高出 33.5%。由于底层使用 ESMFold 而非 RoseTTAFold，生成速度提升 10–20 倍。模型提供 Inpainting 与 Hallucination 两种模式，可覆盖 α-螺旋、β-折叠及 α/β 混合拓扑，设计骨架经自洽验证后 Motif RMSD < 1 Å。
对工业界而言，这意味着什么？功能蛋白从头设计的周期被大幅压缩。酶活性中心支架、金属结合蛋白、药物递送微型蛋白的开发，不再需要漫长的结构筛选。GPDL 让"从功能位点到全新骨架"的精准构建成为常规操作。
该成果发表于 International Journal of Biological Macromolecules（2025），代码已开源。
专利：CN117497040A
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